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        到任后，主持选拔考生，秉公办事，不徇私情，选用了不少人才，至嘉靖四十二年底，升任大理寺右寺丞。

        嘉靖四十四年，潘季驯接连升任大理寺右少卿、左少卿，年底，进官都察院右佥都御史，辅佐工部尚书朱衡治黄河，从此开始治河生涯。

        当时黄河泛滥，朱衡力主开新河，与潘季驯意见相左。

        嘉靖四十五年初，朝廷遣工科给事中何起鸣勘河。

        潘季驯仍力请恢复黄河和大运河故道未被采纳，在他的一再请求之下，才同意恢复留城以下运河旧道五十余里。

        留城以上运河改道昭阳湖东岸，开南阳至留城新河一百四十余里。

        在新河基本竣工后，潘季驯又疏请勘查黄河上游情况，因朱衡不同意而作罢，旋即因丁母忧而离职。

        丁忧在家，潘季驯就教子读书，同年，新河工成，潘季驯进升都察院右副都御史。

        直到隆庆四年，潘季驯复职再次督造河工，最后因漕船漂没而遭到弹劾罢职。

        虽然在治河之事上屡遭打击，但他人生际遇可以起起伏伏，可沿河两岸数以百万记百姓却不能。

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